Effet in vitro d'un inhibiteur de l'indoléamine 2,3 dioxygénase sur les propriétés cytotoxiques des lymphocytes infiltrants la tumeur (TILs) contre des lignées tumorales de mélanome
Par : Le Naour, Sarah
Document archivé le : 27/05/2019
Grâce aux progrès thérapeutiques de cette dernière décennie, le pronostic du mélanome métastatique s'est transformé. L'immunothérapie est l'un des piliers de cette révolution thérapeutique. Malheureusement, on se heurte à un phénomène d'immunotolérance induit en partie par les cellules tumorales aboutissant à des lymphocytes T aréactifs. IDO est un mécanisme responsable identifié. En associant un inhibiteur d'IDO au transfert adoptif de TILs, nous pourrions potentialiser leur activité cytotoxique vis-à-vis de la tumeur. Quatre lignées tumorales BRAF V600E+ et trois sauvages pour lesquelles nous disposions de TILs autologues ont été utilisées, stimulées ou non par l'IFN-y. L'inhibiteur d'IDO était ensuite ajouté à la concentration de 500µM ou 1mM. La réactivité des TILs était évaluée par la production intracytoplasmique d'IFN-y. L'expression de molécules impliquées dans la réponse lymphocytaire a été étudiée (CMH-I, CMH-II, PD-L1). La production d'Il-6, CXCL9 et CXCL10 a été mesurée dans le surnageant de culture comme l'activité d'IDO, reflétée par le calcul du ratio kynurénine/tryptophane. En présence de l'inhibiteur d'IDO, nous avons pu mettre en évidence une modulation de l'expression du CMH-I et -II en MFI, notamment après traitement des lignées par l'IFN-y. Le PD-L1 n'est exprimé par nos lignées qu'après stimulation par l'IFN-y. Le traitement par IFN-y entraîne une augmentation de la production de CXCL9 et CXCL10 par les lignées tumorales. Nous avons pu observer une variation de la cytotoxité (exprimée par la production intracytoplasmique d'IFN-y) de TILs autologues réactifs uniquement pour la lignée M301. Concernant IDO, son activité est diminuée par l'inhibiteur d'IDO de façon dose dépendante. Pour l'ensemble des résultats, il n'y avait pas d'influence du statut BRAF. Bien que l'inhibiteur d'IDO puisse stimuler l'activité cytotoxique des TILs, ce mécanisme ne semble pas en lien avec la modulation d'expression de CMH-I et -II ni de PD-L1 par les cellules tumorales. En effet, malgré un profil d'expression similaire pour l'ensemble des lignées tumorales, l'inhibiteur d'IDO n'a permis d'augmenter l'activité cytotoxique des TILs que pour une seule lignée. IDO est un mécanisme clé de l'immunotolérance mais son inhibition n'offre pas les bénéfices attendus en termes de lutte antitumorale.
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