voies PI3K et mTOR dans les leucémies aigues myéloïdes ; Texte imprimé : rôles et mécanismes d activation / Nolwen Prié ; sous la dir de Hervé Avet Loiseau
Par : Prié , Nolwen -- 1978
Document archivé le : 10/03/2010
Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAMs) sont des hémopathies malignes, dérivées de progéniteurs hématopoïétiques de la lignée myéloïde, bloqués à des stades variables de leur différenciation. Une activation constitutive de la voie PI3K/Akt a été démontrée dans environ 50 % des cas de LAMs. De plus l'utilisation d'un inhibiteur chimique de la PI3K, le LY294002, montre que cette activation constitutive confère aux cellules blastiques un avantage prolifératif et de survie. Afin de mieux comprendre les mécanismes d'activation des PI3K dans les LAMs, l'expression des différentes isoformes a, b , et [delta] des PI3K de classe Ia a été étudiée. Seule l'isoforme p110[delta] de la PI3K est constamment exprimée dans les cellules leucémiques. Un inhibiteur spécifique de la p110[delta] , l'IC87114, supprime complètement la phosphorylation d'Akt dans les cellules blastiques PI3K+, et inhibe leur prolifération sans induire leur apoptose. En revanche, il n'inhibe pas la prolifération des cellules leucémiques PI3K-, ni celle des cellules CD34+ de sang placentaire. Ces résultats démontrent l'importance de l'isoforme p110[delta] dans le contrôle de la prolifération des blastes PI3K+. Par ailleurs, une phosphorylation constitutive des protéines P70S6K et 4E-BP1, en aval de mTOR est retrouvée dans la plupart des cellules leucémiques démontrant une activation de cette voie. Cette activation s'exerce indépendamment de l'activité PI3K observée. En effet, la phosphorylation de ces deux protéines n'est pas inhibée par l'IC87114. De plus, l'association de l'IC87114 à la rapamycine, inhibiteur de mTOR, potentialise l'effet inhibiteur des deux drogues sur la prolifération des cellules PI3K+. Le mécanisme d'activation de mTOR, indépendant d'Akt, reste à déterminer. Ainsi, une dérégulation de l'activité traductionnelle en aval de mTOR pourrait être impliqué dans la biologie des LAMs. Cependant, ni la voie PI3K/Akt, ni la voie mTOR ne contrôle la survie des cellules leucémiques. Il paraît donc indispensable de restaurer une voie d'apoptose dans ces cellules blastiques pour envisager l'utilisation en clinique de thérapeutiques ciblées, comme l'IC87114 ou la rapamycine.
2004NANT067P
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