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Le ciblage de la glycolyse par le 2-DG et de la voie mitochondriale par un inhibiteur spécifique de BCL-2, l'ABT-199, contrecarre la résistance à l'ABT-199 dans le myélome multiple

Par : Halliez, Maxime

Document archivé le : 30/03/2015

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie qui correspond à une prolifération de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse et demeure actuellement incurable. Cette pathologie est caractérisée par une dérégulation des mécanismes d'apoptose avec notamment hyperexpression de protéines anti-apoptotiques. Touzeau et Al. ont montré que l'ABT-199, molécule BH3 mimétique spécifique de Bcl-2, était efficace dans le MM dans un sous groupe présentant une t(11 ;14) et un rapport Bcl-2/Mcl-1 élevé. L'objet de ce travail a été d'évaluer une association entre l'ABT-199 et un inhibiteur de la glycolyse, le 2-Déoxyglucose (2-DG) afin d'essayer de cibler un nombre plus important de MM. Nous avons montré que le 2-DG possédait une efficacité variable sur un panel de 28 lignées de MM et présentait notamment une plus grande efficacité dans le sous groupe de MM présentant une t(4 ;14), associé à un pronostic plus péjoratif. Le 2-DG induit une mort qui ne semble pas impliquer la diminution de la glycolyse mais est en partie induite par un défaut de N-glycosylation. Ce défaut de N-glycosylation est responsable d'un stress du réticulum qui pourrait être impliqué dans la mort cellulaire. Le 2-DG est responsable d'une diminution de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 qui semble tenir une place essentielle dans la mort cellulaire comme le prouve la corrélation importante entre la mort induite par le 2-DG et par expériences de siRNA de Mcl-1. Finalement, nous avons montré que l'association du 2-DG et de l'ABT-199 était synergique dans les lignées de MM ainsi que dans des échantillons primaire de patients offrant donc un rationnel à son évaluation en clinique. 14NANT150M

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