Optimisation du ciblage de l'antigène CD138 sur des modèles murins et canins pour la radioimmunothérapie (RIT) du cancer du sein et évaluation de l'intérêt d'une immunomodulation par le Flt3-L en association à la RIT alpha et bêta

Par : Diab, Maya

Document archivé le : 15/02/2018 00:00

La radioimmunothérapie (RIT) consiste à injecter aux patients des anticorps monoclonaux (AcM) radiomarqués spécifiques d'antigènes tumoraux afin de détruire les cellules cancéreuses. Appliquée au lymphome, la RIT améliore la survie des patients mais reste peu efficace pour le traitement des tumeurs solides. Les voies d'optimisation de la RIT consistent à améliorer la pharmacocinétique des radioimmunoconjugués et à optimiser leur biodistribution afin augmenter les dose déposées à la tumeur tout en protégeant les tissus sains. L'association de la RIT à d'autres traitements permet également d'amplifier la réponse tumorale. Afin d'optimiser la RIT des tumeurs solides, nous avons montré sur un modèle de carcinome colique que l'utilisation des fragments d' AcM F(ab')2 ciblant l'antigène carcino-embryonnaire permet d'améliorer les doses déposées à la tumeur sans augmenter les doses aux tissus sains. Nous avons également montré l'intérêt d'une pré-dose d'anticorps froid pour limiter la fixation hépatique du radioimmunoconjugué dirigé contre le syndecan-1 (CD138), un antigène tumoral surexprimé par différentes tumeurs, y compris le cancer du sein. Nous avons ensuite généré des AcM spécifiques du CD138 canin pour valider cette approche de RIT chez des chiens spontanément atteints de cancer mammaire. Enfin nous avons montré que l'augmentation de la réponse tumorale à la RIT a ciblant le CD138 associé à une immunomodulation par le F 3 Ligand, sur un modèle de myélome multiple, dépendait des cellules NK. Associé à la RIT ß du carcinome colique, le Flt-3 ligand ralentit la croissance tumorale et permet d'obtenir une réponse maximale à une activité inférieure à celle utilisée en RIT seule. 15NANT39-VS