Archive des Bibliothèques universitaires de Nantes

Modulation de la triade de costimulation CD28 / CD80-86 / CTLA-4 en transplantation rénale

Par : Ville, Simon

Document archivé le : 14/09/2016

En transplantation rénale, la durée de vie des greffons reste limitée par l'apparition d'une dysfonction chronique secondaire à la néphrotoxicité des CNI, mais aussi à la survenue d'un rejet chronique humoral. La triade CD28 / CD80-86 / CTLA-4, principale voie de costimulation, constitue une cible privilégiée. L'antagonisation de CD80-86, le ligand commun de CD28 et CTLA-4 par le Belatacept (CTLA4-Ig) a démontré améliorer la fonction du greffon tout en limitant l'apparition d'allo-anticorps, mais elle est associée à une augmentation du taux de rejet aigu faisant suspecter un effet délétère du blocage de CTLA-4. Préserver cette voie est le principal atout du FR104, un anti-CD28 Fab' pegylé, développé par notre équipe et ayant fait la preuve de son efficacité préclinique en transplantation rénale chez le primate. L'objectif de cette thèse était, après avoir évalué le FR104 en association avec d'autres immunosuppresseurs, de le comparer directement avec le Belatacept dans un protocole d'immunosuppression sous-optimal, dans lequel 80% des animaux sous Belatacept ont présenté des rejets cortico-résistants contrairement à ceux sous FR104 (40% de rejet, tous cortico-sensibles, avec une fonction rénale stable pendant 1 an). Cette supériorité pouvait être rapportée aux fonctions extrinsèques du CTLA-4 principalement dues aux Tregs, mais aussi aux signaux inhibiteurs directement médiés par CTLA-4. En effet la plus forte expression d'IL-21 dans les biopsies protocolaires des animaux sous CTLA4-Ig faisait suspecter un meilleur contrôle des Tfh (principale source d'IL-21), par le FR104, ce qu'ont confirmé des données in vitro chez l'homme et in vivo dans un modèle murin. 15NANT35-VS

IMPORTANT : OBLIGATIONS DE LA PERSONNE CONSULTANT CE DOCUMENT

Conformément au Code de la propriété intellectuelle, nous rappelons que le document est destiné à un usage strictement personnel. Les "analyses et les courtes citations justifiées par le caractère critique, polémique, pédagogique, scientifique ou d'information" sont autorisées sous réserve de mentionner les noms de l'auteur et de la source (article L. 122-4 du Code de la propriété intellectuelle). Toute autre représentation ou reproduction intégrale ou partielle, faite sans le consentement de l'auteur ou de ses ayants droit, est illicite.

De ce fait, nous vous rappelons notamment que, sauf accord explicite de l'auteur de la thèse, vous n'êtes pas autorisé à rediffuser ce document sous quelque forme que ce soit (impression papier, transfert par voie électronique, ou autre). Tout contrevenant s'expose aux peines prévues par la loi.

Fichier(s) associé(s) au document :
villeDOC15.pdf