Implication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l'induction de la mort cellulaire en réponse à l'inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2
Par : Le Pen, Janic
Document archivé le : 20/07/2015
Le BH3-mimétique ABT-737 est un analogue fonctionnel de l'ABT-263 (Navitoclax), un agent anticancéreux inhibant efficacement certains membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. La réponse apoptotique induite par l'ABT-737 est déterminée a priori par l'existence des complexes entre les membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2 et les homologues anti-apoptotiques, que ce composé inhibe (Bcl-2, Bcl-xL,…) ou non (Mcl-1…). Dans cette étude, nous nous sommes interessés à l'implication des voies de suppression tumorale p53 et pRb E2F1 dans l'apoptose induite par l'ABT-737. Nous avons démontré que le suppresseur de tumeur p53 est un acteur majeur de la mort induite par l'inhibition conjointe de Bcl-2, Bcl-xL, mais aussi de Mcl-1. Cette fonction de p53 est liée à sa capacité de déclencher l'activation complète de Bax par des mécanismes indépendants de la transcription. Nous avons par ailleurs démontré que dans un contexte muté pour p53, la voie pRb/E2F1 contrecarre la résistance cellulaire à l'ABT-737.Nous avons observé qu'à la suite d'un traitement à l'ABT-737, une activation sub-létale des caspases entraine le clivage de pRb. Le complexe du fragment clivé p68Rb avec E2F1 contribue à l'amplification de l'activation des caspases et la mort cellulaire via la transactivation de Noxa, qui inhibe Mcl-1principal frein à l'ABT-737. Nos données suggèrent que les voies de suppression tumorales p53 et E2F1 favorisent la sensibilité des cellules cancéreuses à l'ABT-737. L'utilisation, en clinique, de combinaisons composées de l'ABT-263 et de molécule réactivant ces voies, telle que la Nutlin-3a, pourrait s'avérer particulièrement prometteuse.
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