Mise au point de stratégies d'édition de gène à l'aide d'endonucléases artificielles pour le traitement des hépatopathies héréditaires : application à la maladie de Crigler Najjar de type I
Par : Abarrategui-Pontes, Cécilia
Document archivé le : 27/06/2016
La maladie de Crigler Najjar de type I est une maladie métabolique du foie due à un déficit total en UDP-glucuronosyl transférase A1 (UGT1A1). Chez les patients, Dans cette maladie, une mutation du gène codant l'enzyme UGT1A1 entraîne une hyperbilirubinémie non conjuguée responsable d'un ictère. Le traitement actuel repose sur une photothérapie, voire une transplantation hépatique. Cette maladie représente un paradigme pour la thérapie génique des maladies héréditaires du foie. Une guérison du modèle animal spontané de CNI, le rat Gunn, a été obtenue par thérapie génique daddition avec des vecteurs viraux. Cependant, ces approches présentent notamment le risque potentiel de mutagenèse insertionnelle. Ces inconvénients font apparaître l'intérêt du développement de nouvelles approches de thérapie génique ciblée. Les nucléases à doigts de zinc (ZFNs) et les Transcription Activator-like Effectors Nucleases permettent la modification du génome à façon par correction génique notamment. La première partie de la thèse a consisté à développer un système de vectorisation virale de ZFNs avec des vecteurs lentiviraux et AAV. Dans un second temps, nous avons utilisé les outils développés pour mettre au point une stratégie de réparation génique in vivo de l'UGT1A1 chez le rat Gunn. Cette stratégie a permis une correction subthérapeutique de la bilirubinémie. Ce projet a démontré la faisabilité d'une stratégie de thérapie génique ciblée pour les maladies héréditaires du foie. Cela offre de nouvelles possibilités de thérapie génique avec une meilleure spécificité et une amélioration de la biosécurité.
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