Pharmacomodulation de structures polyhétérocycliques d'origine marine synthèse d'analogues structuraux des grossularines comme inhibiteurs potentiels de kinases, à visée antitumorale
Par : Patry Cédric
Document archivé le : 17/02/2009
Le cancer est un problème de santé publique majeur. La recherche en chimiothérapie progresse, afin de développer de nouveaux composés plus spécifiques, diminuant les effets secondaires et les phénomènes de résistance. Ainsi la synthèse de nouvelles structures inspirée de molécules, comme les grossularines, issues d organisme marin pourraient permettre de mettre au jour de nouveaux agents anticancéreux. Dans une première partie de ce travail les synthèses et les pharmacomodulations d analogues de grossularines inversées ont été réalisés. Les 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinoléin-4-ones ont été synthétisés par annélation palladocatalysée de N-aryl 2-imidazocarboxamides et la synthèse des 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinoléin-4-ones est envisagée à partir d anhydride isatoique par synthèse malonique. Dans la seconde partie de ce travail une nouvelle structure à été développée avec le soutien de la modélisation moléculaire. Cette conception de novo a permis l obtention d une structure qui sera synthétisée par une méthode efficace en deux étapes. Cette structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one permet l introduction de multiples groupements par acylation de Friedel-Craft pendant la synthèse. Ces molécules ont été évaluées sur kinases et sur lignées cellulaires cancéreuses. Sur kinases le composé le plus actif possède une CI50 de l ordre de 5 M. Sur lignées cellulaires, les CI50 des composés les plus actifs sont inférieures à 1 M.
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