Étude mécanistique & fonctionnelle de la sénescence radio-induite des cellules endothéliales microvasculaires
Par : Lafargue, Audrey
Document archivé le : 11/05/2015
Les bénéfices de la radiothérapie reposent sur une balance mettant en jeu la réponse anti-tumorale et la toxicité sur les tissus sains périphériques. La Sphingosine-1-Phosphate (S1P) permet de limiter la radio-toxicité aigue en prévenant la mort cellulaire dépendante du Céramide des cellules endothéliales microvasculaires. Cependant, de nombreuses observations physiopathologiques indiquent que les cellules endothéliales jouent également un rôle essentiel dans le développement de la radio-toxicité tardive, et peut être conditionné par leur entrée en sénescence prématurée. La S1P, en protégeant ces cellules, permet potentiellement la stabilisation de dommages de l'ADN et/ou de leur signalisation, pouvant ainsi favoriser la sénescence. Les objectifs de ce travail de thèse ont été de comprendre in vitro, les mécanismes moléculaires impliqués lors de la sénescence radio-induite des cellules endothéliales microvasculaires, et d'évaluer l'impact de la S1P. Nous avons observé que l'induction de la sénescence est associée à un phénotype d'activation, et à l'augmentation de la perméabilité endothéliale. Sur le plan mécanistique, si les résultats obtenus montrent que la sénescence endothéliale est ici originalement indépendante de la signalisation persistante de dommages de l'ADN, ils montrent cependant la dépendance d'un stress oxydant mitochondrial chronique, et la dépendance de p53. Ces travaux proposent en perspectives l'utilisation combinée de la S1P et d'un inhibiteur de la sénescence endothéliale afin de limiter la toxicité aigüe comme la toxicité tardive.
14 NANT 10-VS
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