Étude des mécanismes moléculaires dans la balance survie/apoptose des cellules de Myélome Multiple : rôle de Bik et effet de l'ABT-737
Par : Bodet, Linda
Document archivé le : 08/02/2012
Le Myélome Multiple (MM) est une hémopathie maligne incurable. Malgré les avancées thérapeutiques, les patients rechutent avec l'apparition de résistances aux traitements. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes d'échappement à l'apoptose est nécessaire pour la mise en place de nouveaux traitements. Les protéines membres de la famille de Bcl-2 sont des régulateurs clés de l'apoptose. Les complexes formés entre les membres anti-apoptotiques (Bcl-2, Mcl-1) et pro-apoptotiques à multidomaine ou à domaine « BH3 seul » (Bik, Bim) régissent le devenir de la cellule. L'étude de Bik, dans les lignées de MM (LMM), montre que son expression, qui corrèle avec celle de Bcl-2, est finement régulée tant au niveau protéique que transcriptionnel. De plus, sa surexpression sensibilise ces cellules au stress oxydatif et son expression ectopique induit la mort via la rupture des complexes Bcl-2/Bim et Bcl-xL/Bim, soulignant son rôle important dans l'apoptose des LMM. La présence de nombreux complexes Bcl-2/Bik dans les LMM soulève l'intérêt des molécules inhibitrices de Bcl-2, tel que l'ABT-737. Nous avons montré qu'un groupe de LMM et de cellules primaires est extrêmement sensible à cet agent. Cette sensibilité corrèle avec un ratio Bcl-2/Mcl-1 élevé, constituant un facteur prédictif de la réponse à l'ABT-737. Nous avons également mis en évidence que l'ABT-737 induit la mort très rapidement par la rupture des complexes Bcl-2/Bax et Bcl-2/Bik. Enfin, l'analyse d'une base de donnée de patients atteints de MM montre que les groupes des hyperdiploïdes et des CCND1 présentent les ratios Bcl-2/Mcl-1 les plus élevés, suggérant que l'ABT-737 puisse être proposé aux patients appartenant à ces deux groupes. - 2011NANT04VS
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