Functional genomics in a diagnostic setting: ANEVA-DOT pipeline refinement and application to the Congenital Heart Disease GEnetic NEtwork Study cohort
Par : Broly, Martin
Document archivé le : 12/01/2021
Introduction : Une approche récente pour la priorisation de gènes est d'intégrer les informations génomiques fonctionnelles sous forme d'expression allélique obtenues à partir de tissus pertinents pour la pathologie étudiée avec des données génomiques. Mohammadi et al. ont développé l'ANalyse de la VAriation d'Expression (ANEVA) pour quantifier les variations de dosage génique à partir de données d'expression allélique au sein d'une population et ont proposé un cadre analytique permettant d'utiliser ces estimations de variation dans un test de dosage aberrant (ANEVA-DOT). L'objectif de ce travail était premièrement d'améliorer la précision du pipeline ANEVA-DOT en utilisant phASER pour la génération des données d'expression alléliques. Deuxièmement, nous avons testé ce nouveau pipeline dans une cohorte de patients atteints de cardiopathies congénitales pour lesquels aucun diagnostic n'a été proposé jusqu'ici afin d'identifier des variants responsables de leurs pathologies. Matériel et méthodes : Des données transcriptomiques ont été générées à partir de 257 échantillons de tissus cardiaque récupérés après réparation chirurgicale de pathologies cardiaques congénitales et le séquençage de l'exome ou du génome entier a été réalisé pour les 220 patients correspondants. Les données d'expression alléliques ont été générées soit à l'aide du logiciel ASEReadCounter de la suite logicielle GATK, soit à l'aide du logiciel phASER puis analysées. Résultats : phASER permet de tester un plus grand nombre de gènes par échantillon et une plus grande proportion de gènes déjà connus pour être responsables de pathologies cardiaques congénitales comparé à ASEReadCounter. De plus, phASER rapporte un plus faible nombre de gènes ayant une expression aberrante par échantillon et limite la proportion de gènes ayant fréquemment une expression aberrante. Les gènes ayant une expression aberrante sont enrichis de variants rares et délétères. L'utilisation du pipeline phASER - ANEVA-DOT a montré une bonne précision pour la détection de gènes portant des variants pathogènes et a permis de réaliser un nouveau diagnostic probable ainsi que d'identifier plusieurs variants nécessitant des explorations complémentaires. Discussion : phASER - ANEVA-DOT est plus précis que les méthodes précédentes et efficace pour prioriser les gènes potentiellement impliqués en pathologie. Cet outil peut être incorporé dans les pipelines analytiques diagnostiques afin d'utiliser les données transcriptomiques plus efficacement.
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