Étude des mécanismes du rejet vasculaire aigu à médiation humorale et application d'immunointervention innovante dans un modèle pré clinique chez le babouin et en xénotransplantation
Par : Tillou, Xavier
Document archivé le : 04/06/2015
En transplantation rénale, la recherche de nouvelles thérapeutiques du rejet aigu humoral s'inscrit dans un contexte d'augmentation du nombre de patients immunisés. La première partie de ce travail a consisté à développer un modèle préclinique du rejet aigu à médiation humorale en allotransplantation, afin de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les animaux immunisés par deux injections consécutives de PBMC du donneur avant transplantation, développent des anticorps cytotoxiques IgG, dirigés spécifiquement contre les molécules du CMH de classe I du donneur. Une simple monothérapie avec un inhibiteur du Complément (rhC1INH) dans ce modèle de transplantation à « cross-match » positif, a permis de prévenir efficacement le rejet aigu à médiation humorale pendant le temps du traitement et jusqu'à l'apparition d'un rejet cellulaire. Le travail suivant a donc été d'explorer un modèle de xénotransplantation de reins Gal-KO multitransgéniques pour des protéines humaines de régulation du complément. Les traitements associant inhibition du complément et blocage de la lignée B par un inhibiteur du protéasome, précédés de plasmaphérèse n'ont pas permis d'obtenir des survies plus longues que dans la littérature. Nous avons montré l'existence d'une pré-immunisation avec la présence d'anticorps nonGal à un titre faible, mais hautement cytotoxique. Malgré l'efficacité du bortézomib et du rhC1-INH, les xénogreffes de porc Gal-KO.hCD55.hCD59.hCD39.hHTTg ont été rejetées par une réponse immune combinant une infiltration du greffon par des monocytes / macrophages et les lymphocytes T, un dépôt de xénoanticorps et l'activation de la voie alterne du complément. L'étude de ces modèles a permis de mieux connaître les mécanismes immunologiques impliqués dans le rejet aigu à médiation humorale que ce soit en xénotransplantation mais aussi en allotransplantation. - 2012NANT26VS
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