Mise au point d'une thérapie génique de la maladie de Crigler-Najjar de type 1 par des AAV 8 recombinants
Par : Flageul, Maude
Document archivé le : 19/03/2010
La maladie de Crigler-Najjar de type 1 (CN-1) est une pathologie autosomique récessive très rare due à un déficit complet en Bilirubine UDP-Glucuronosyl Transférase (UGT1A1), une enzyme du métabolisme de la bilirubine. L'accumulation de bilirubine dans le sérum se traduit par un ictère intense pouvant entraîner des troubles neurologiques très graves. Le traitement actuel de CN-1 est la photothérapie. Cependant, le seul traitement curatif reste la transplantation hépatique. CN-1 est un bon modèle pour la thérapie génique car l'histologie du foie est préservée, et il existe un modèle animal, le rat Gunn. Parmi les vecteurs de thérapie génique se trouvent les virus adéno-associés, ou AAV. Ils présentent l'avantage de transduire des cellules en division ou quiescentes, et ne sont pas issus de virus pathogènes, contrairement à d'autres vecteurs. Leur efficacité a été démontrée pour le traitement de nombreuses maladies métaboliques telles que l'hémophilie B. La première partie de ce projet concernait l'utilisation de vecteurs AAV chez le jeune rat Gunn. La correction de l'hyperbilirubinémie fut transitoire, et des phénomènes intégratifs observés. La seconde partie de l'étude s'appliqua ensuite à mesurer les risques potentiels liés à cette intégration grâce à un protocole utilisant un agent promoteur de tumeurs chez le rat, le 2-acétylaminofluorène. Les résultats obtenus n'indiquèrent pas de risque tumorigène particulier. Enfin, dans la dernière partie de cette étude, des AAV dits « self complementary », furent utilisés afin de corriger CN-1 chez le rat Gunn adulte. Le suivi des animaux montra une diminution significative de l'hyperbilirubinémie à long terme. En conclusion, les vecteurs AAVr ne semblent pas adaptés au traitement des maladies métaboliques héréditaires dans le modèle du jeune rat. Les niveaux de transduction à long terme sont très faibles, malgré la persistance du transgène sous forme intégrée au niveau de quelques hépatocytes. Ces phénomènes intégratifs semblent aléatoires, cependant de nouvelles expérimentations sont nécessaires afin de confirmer cette hypothèse. Les vecteurs AAVsc ont par contre permis la correction à long terme de l'hyperbilirubinémie chez le rat Gunn adulte. Cette étude va se poursuivre chez le primate non-humain, et pourrait ainsi constituer une première étape vers le développement d'un essai clinique de CN-1, qui pourrait ensuite être appliqué à d'autres maladies métaboliques héréditaires. - 2009NANT35VS
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