Identification de nouveaux partenaires du canal potassique cardiaque KCNQ1
Par : Nicolas Céline
Document archivé le : 03/09/2009
Le courant potassique Iks généré par le canal KCNQ1 intervient dans la repolarisation tardive du potentiel d action cardiaque. KCNQ1 fonctionne au sein d un complexe canalaire et des mutations sur le canal ou sa protéine régulatrice KCNE1 peut aboutir à des pathologies cardiaques potentiellement létales. La relation génotype-phénotype liée aux mutations de ce canal reste complexe puisqu un gain de fonction de celui-ci peut aboutir à différentes pathologies. Cette différence peut s expliquer par une interaction modifiée avec l un des partenaires, motivant l identification de l ensemble des protéines appartenant au complexe canalaire de KCNQ1. Dans cette thèse, deux nouveaux partenaires de ce canal ont pu être caractérisés : la b-tubuline, monomère des microtubules, et l ubiquitine-ligase Nedd4-2. Les effets induits par ces nouvelles protéines sur le courant Iks ont été évalués dans des systèmes de ré-expression et des cardiomyocytes de cobayes. Le courant Iks est augmenté sous stimulation b-adrénergique par activation de la PKA. Nous montrons que les microtubules interagissent avec le canal et jouent un rôle crucial dans la réponse du courant à une stimulation de la PKA. La protéine Nedd4-2 intervient dans la dégradation des protéines par le protéasome. Nous montrons que cette protéine interagit avec KCNQ1 et conduit à sa dégradation et à la diminution du courant Iks. La transfection de cardiomyocytes de cobayes, in vivo, avec les plasmides codant pour les formes active ou inactive de Nedd4-2 nous a permis de valider ces effets sur le courant dans un système natif. Ces données illustrent la multiplicité des protéines régulant le canal dans divers compartiments cellulaires.
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