Archive des Bibliothèques universitaires de Nantes

Propriétés biologiques des anticorps spécifiques du marqueur gangliosidique GD2 O-acétylé : application au ciblage thérapeutique des tumeurs d'origine neuroectodermique

Par : Terme, Mickaël

Document archivé le : 11/09/2015

Les gangliosides représentent une famille importante des glycosphingolipides porteurs d'acide sialique. Ils sont exprimés majoritairement au niveau de la membrane plasmique et sont impliqués dans les phénomènes d'adhésion et de prolifération. L'expression du disialoganglioside GD2 et de son dérivé O-acétylé (GD2-Oac) est restreinte aux tissus tumoraux et notamment d'origine neuroectodermique. Ils sont de ce fait des cibles intéressantes pour l'immunothérapie des cancers. Le ch14.18, un anticorps chimérique dirigé contre le GD2, a montré son efficacité thérapeutique lors d'un essai clinique de phase III développé contre le neuroblastome. Cependant, d'important effets secondaires ont été observés et notamment l'apparition de douleurs neuropathiques dues à l'expression du GD2 sur les nerfs périphériques. En revanche, le GD2-Oac n'est pas exprimé sur les fibres nerveuses. Afin de disposer d’un format idoine à l’homme malade, nous avons développé un anticorps chimérique spécifique du GD2-Oac, nommé c.8B6. Nous montrons que cet anticorps possède la même efficacité anti-tumorale que le ch14.18 dans un modèle de neuroblastome chez la souris. D'autre part, nous démontrons sur un modèle de mesure de la douleur (allodynie) chez le rat que cet anticorps ne déclenche pas d'effets neurotoxiques. Par ailleurs, nous avons développé une démarche d'ingénierie moléculaire innovante afin d'augmenter les capacités pro-apoptotiques de cet anticorps. Nous montrons que les différents anticorps anti-GD2-Oac ainsi générés sont capables d'inhiber la croissance tumorale indépendamment des effecteurs immunitaires in vitro. 14NANT36-VS

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