Pharmacologie moléculaire des vecteurs adéno-associés in situ dans le muscle squelettique : implications de la régulation épigénétique endogène sur l'expression du génome recombinant
Par : Léger, Adrien
Document archivé le : 24/01/2013
aLes vecteurs AAVr jouissent d'une popularité croissante dans le domaine de la thérapie génique et promettent d'apporter un traitement pour de nombreuses maladies dont la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Bien qu'ils soient parmi les vecteurs les plus efficaces pour le transfert de gène in vivo, l'optimisation du niveau d'expression du transgène est un défi qu'il faudra relever dans les années à venir pour atteindre un niveau thérapeutique sans avoir à augmenter les doses administrées. Chez les mammifères, l'expression des gènes est contrôlée par des mécanismes épigénétiques dont la méthylation de l'ADN et les modifications post-traductionnelles des histones (HPTM). Dans les muscles des patients atteints de la DMD, une altération sévère de ces mécanismes a été décrite. Plusieurs vecteurs utilisés en thérapie génique peuvent être ciblés par des modifications épigénétiques répressives aboutissant à une diminution de l'efficacité thérapeutique, très peu d'informations sont disponibles en ce qui concerne les vecteurs AAVr. Nous avons décidé de caractériser l'implication des mécanismes épigénétiques sur l'efficacité d'expression d'un transgène apporté par un AAVr dans le muscle de primates et de souris. Par la suite, nous nous sommes intéressés à l'impact des perturbations de ces mécanismes sur l'efficacité du transfert de gène dans le muscle déficient en dystrophine d'un modèle murin de la DMD. Les résultats obtenus suggèrent que les HPTM entraînent probablement une restriction partielle de la transcription du transgène in vivo et que cet effet semble être exacerbé dans le muscle dystrophynopathe. A terme, nous projetons d'utiliser des modificateurs chromatiniens adaptés pour contrebalancer cette répression. - 2012NANT10VS
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