Régulation des canaux ioniques cardiaques dépendants du potentiel par le cholestérol et la phosphorylation
Par : Coyan, Fabien
Document archivé le : 11/05/2015
Les canaux ioniques voltage-dépendants appartiennent généralement à un complexe canalaire multi-protéique composé d'une sous-unité canalaire α qui constitue le pore, et de sous-unités auxiliaires ou régulatrices. En plus du potentiel membranaire et des protéines partenaires, l'activité des canaux ioniques cardiaques est également modulée par la phosphorylation, mais aussi par les lipides membranaires. Un défaut de modulation de l'activité des canaux par ces régulateurs entraine des pathologies cardiaques appelées canalopathies. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de régulation des canaux ioniques cardiaques est une étape indispensable pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques contre les canalopathies cardiaques. Dans ce contexte, mes travaux de recherche de thèse ontporté sur l'étude des mécanismes de régulation physiologiques et pathologiques des canaux ioniques cardiaques KCNQ1 et Nav1.5. Mon premier projet de thèse a consisté à déterminer les mécanismes moléculaires responsables de la stabilisation du canal KCNQ1 à l'état ouvert lorsqu'il porte la mutation R539W, retrouvé chez des patients atteint d'une forme sévère du syndrome du QT long. Nous montrons dans cette étude que la mutation R539W provoque une interaction nouvelle entre le canal KCNQ1 et le cholestérol membranaire. Mon deuxième projet de thèse a porté sur l'identification des résidus sérines/thréonines phosphorylés du canal Nav1.5 et les conséquences fonctionnelles dans l'insuffisance cardiaque. Nous montrons que les sérines S1933 et S1984, qui sont phosphorylées dans un modèle de souris surexprimant la CaMKII, sont impliquées dans la régulation des propriétés d'inactivation du canal.
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