Conséquences moléculaires et cellulaires des mutations de la filamine A associées à une dystrophie valvulaire héréditaire
Par : Lardeux, Aurélie
Document archivé le : 30/01/2014
Le gène FLNA est le premier identifié dans une dystrophie valvulaire myxoïde liée au chromosome X (XMVD) qui se traduit par un allongement des valvules mitrales et un remodelage de leur matrice extracellulaire (MEC). Ce gène code pour la filamine A (FlnA), une protéine du cytosquelette qui participe à l'organisation du réseau orthogonal d'actine et de multiples voies de signalisation intracellulaire. Le but de mon travail a été 1) d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires des mutations de la FlnA associées à la XMVD 2) des modifications d'interaction avec des protéines partenaires de la FlnA. J’ai établi des lignées stables exprimant les FlnA wild-type ou mutantes (FlnA-G288R et P637Q) dans des cellules de mélanome déficientes en FlnA. Les lignées exprimant les FlnA mutantes présentent des défauts d'étalement, d'adhésion et de migration cellulaire. Les mutations de la FlnA induisent une diminution de l'expression de l'intégrine ?1 (ITG?1), de sa localisation à la membrane et de sa stabilité sans modification du niveau d'ARNm. De plus elles limitent la capacité des cellules à organiser la MEC (fibronectine). La deuxième partie de l’étude m’a permis d'identifier de nouveaux partenaires de la FlnA dans les régions où sont localisées les mutations. J’ai identifié les actinines-1 et -4 et la PTPN12 qui participent à la régulation des points focaux d'adhésion cellulaire. En conclusion mes travaux m’ont permis d’esquisser des mécanismes potentiels dans le développement de la XMVD. En réduisant l'expression des ITG?1 les mutations modifieraient la mécanotransduction et de la réponse aux chémokines (TGF?) des cellules interstitielles de valves qui organisent leur MEC.
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