Université de Nantes
Archive du Service Commun de la Documentation

Pharmacologie moléculaire des vecteurs adéno-associés recombinants dans le muscle squelettique déficient en dystrophine

Par : Dupont, Jean-Baptiste

Document archivé le : 19/02/2016

La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire héréditaire causée par des mutations dans le gène codant pour la Dystrophine. L'absence de cette protéine dans les cellules musculaires entraîne un ensemble de perturbations mécaniques et métaboliques menant à leur dégénérescence progressive. En l'absence de traitement curatif, la thérapie génique s'est imposée récemment comme une stratégie prometteuse, notamment grâce à l'utilisation de vecteurs recombinants dérivés du virus Adéno-Associé (AAVr). Toutefois, les bénéfices à long terme d'une telle stratégie demeurent inconnus, et certaines études menées chez des modèles animaux de la DMD suggèrent que l'expression du transgène n'est que transitoire. En parallèle, le devenir moléculaire de ces vecteurs une fois administrés in vivo dans les muscles déficients en Dystrophine reste un domaine encore relativement inexploré. Il pourrait toutefois être profondément modifié compte-tenu du remodelage cellulaire et tissulaire s'opérant dans les muscles dystrophiques. La première étape de ce travail a consisté à quantifier la baisse d'efficacité des vecteurs AAVr dans le muscle murin déficient en Dystrophine. Dans un second temps, nous avons identifié les facteurs susceptibles d'agir négativement sur la stabilité des génomes et des ARNm transgéniques. Enfin, nous avons exploré une stratégie alternative combinant la thérapie génique à un traitement pharmacologique pertinent pour tenter de contourner ces facteurs de restriction. À terme, une telle approche pourrait permettre d'optimiser les protocoles de thérapie génique utilisant des vecteurs AAVr, qui seront prochainement appliqués chez les patients DMD. 15NANT16-VS


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