Université de Nantes
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Phosphorylation des canaux Nav1.5 et régulation de l'excitabilité cardiaque normale et pathologique

Par : Burel, Sophie

Document archivé le : 28/09/2016

Les canaux Nav1.5 sont des régulateurs clés de l'excitabilité cardiaque, et tout défaut de leur régulation augmente le risque d'arythmies. Plusieurs études ont suggéré que les défauts d'inactivation des canaux Nav1.5 dans l'insuffisance cardiaque sont associés à leur état de phosphorylation. Une approche de phosphoprotéomique développée au laboratoire a permis d'identifier in situ 19 sites de phosphorylation natifs des canaux Nav1.5 purifiés à partir de ventricules de souris sauvages ou développant une insuffisance cardiaque. Deux de ces sites, les phosphosérines 1938 et 1989, sont plus abondants chez les souris en insuffisance cardiaque comparé aux souris sauvages. De façon intéressante ces sites sont localisés à proximité des domaines de liaison du FGF13 et de la Calmoduline, deux protéines clés dans l'inactivation du canal. Mon premier objectif de thèse a été de déterminer le rôle de la phosphorylation dans la régulation de l’expression des canaux Nav1.5 à la surface cellulaire en criblant, dans des cellules HEK293, le rôle de chaque site identifié et celui des kinases connues pour réguler Nav1.5. Mon deuxième objectif a été de déterminer le rôle de la phosphorylation des sérines 1938 et 1989 dans la régulation de l'inactivation des canaux Nav1.5. Nous avons montré que la phosphorylation de ces deux sérines diminue l'interaction de FGF13 et de la Calmoduline avec Nav1.5 et altère les propriétés d'inactivation du canal. En conclusion, ces travaux ont révélé que le canal Nav1.5 est fortement phosphorylé et que deux des sites de phosphorylation identifiés constituent des cibles potentielles dans les défauts d'inactivation des canaux Nav1.5 dans l'insuffisance cardiaque. 16NANT09-VS


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