Université de Nantes
Archive du Service Commun de la Documentation

Thérapies impliquant la voie de TRAIL dans les tumeurs osseuses pédiatriques : mécanismes de résistance et approches précliniques pour une (re-)sensibilisation

Par : Guiho, Romain

Document archivé le : 23/02/2016

L’ostéosarcome (OS) et le sarcome d’Ewing (SE) sont les deux tumeurs osseuses pédiatriques les plus fréquentes. Malgré des avancées thérapeutiques, dans le cas d’une tumeur métastatique ou résistante à la chimiothérapie, le taux de survie à cinq ans est de 20%. Les propriétés de mort sélective des cellules tumorales par la cytokine pro-apoptotique TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) permettent d’envisager une nouvelle approche thérapeutique pour ces patients à haut risque. Néanmoins, l’étude de la sensibilité à TRAIL de nombreuses lignées cellulaires et de plusieurs modèles de xénogreffe chez la souris Nude, a montré l'existence de phénomènes de résistance à la voie pro apoptotique de TRAIL, mais aussi la capacité des cellules tumorales à privilégier une deuxième voie de signalisation de TRAIL, induisant survie et prolifération. L’objectif de notre étude est d'identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la résistance à TRAIL pour ces pathologies afin de proposer des stratégies de sensibilisation par des approches in vitro et in vivo. Nos stratégies de sensibilisation s'appuient sur deux hypothèses : 1) le rôle globalement négatif du microenvironnement osseux sur la sensibilité à TRAIL, avec l'utilisation de molécules ciblant le microenvironnement potentiellement sensibilisantes (agents de chimiothérapie, bisphosphonates,…). 2) L’utilisation de nouveaux outils d’activation de la voie de TRAIL, dotés d’une plus grande capacité à induire la « clusterisation » des récepteurs de surface, favorisant ainsi la voie proapoptotique. 15NANT17-VS


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