Inhibition sélective de la costimulation CD28-CD80/86 en transplantation : mécanismes d'action des cellules régulatrices
Par : Dilek, Nahzli
Document archivé le : 14/02/2012
La transplantation est actuellement un des seuls recours pour palier à une dysfonction chronique d'un organe. Cependant, elle implique obligatoirement un traitement immunosuppresseur à vie ayant d'importants effets secondaires (cancer, infection, néphrotoxicité,…). L'établissement d'une tolérance spécifique au donneur demeure donc un objectif majeur en transplantation, car elle seule permettrait de renoncer à l'immunosuppression chronique. C'est dans cette démarche, que le travail de cette thèse a porté sur le blocage sélectif de la voie de costimulation CD28/CD80-86, et non CTLA-4/CD80-86, promouvant l'induction de mécanismes régulateurs voire tolérogènes en transplantation, en bloquant la voie activatrice tout en maintenant intacte la voie inhibitrice. Ainsi, l'objectif de notre travail a été d'étudier, dans un premier temps, les mécanismes mis en place dans un modèle de tolérance dû au blocage de CD28 en allotransplantation rénale chez le rat, associé à une accumulation de cellules myéloïdes suppressives dans le sang. L'analyse du transcriptome de ces cellules nous a permis de mettre en évidence une diminution de l'expression de la chemokine CCL5 dans ces cellules, mais également dans le sang des animaux tolérants. Par ailleurs, la formation d'un gradient de CCL5 en faveur des greffons chez les animaux tolérants induirait le recrutement de lymphocytes T régulateurs CCR5+ au niveau des greffons, favorisant ainsi l'établissement d'une tolérance. Dans un second temps, cette thèse a eu pour but d'explorer les effets de FR104, un antagoniste monovalent non activateur de CD28, sur la synapse immunologique chez l'homme. Ainsi, seul le blocage sélectif de CD28 permet d'empêcher la formation de synapse immunologique stable entre le lymphocyte T effecteur et la cellule présentatrice d'antigène (CPA), alors qu'au contraire il augmente le temps de contact entre le lymphocyte T régulateur et la CPA, ces mécanismes étant dépendants de CTLA-4. Ces recherches ont contribué à apporter des éléments nouveaux quant aux rôles et mécanismes d'une nouvelle stratégie thérapeutique immunorégulatrice. - 2011NANT12VS
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