Induction de tolérance en transplantation par blocage de la voie CD40/CD40L? : caractérisation des cellules tolérogènes induites chez le rat et évaluation chez le primate
Par : Angin, Mathieu
Document archivé le : 20/02/2012
Le blocage de la voie de costimulation CD40/CD40L par injection d'un adénovirus codant pour CD40Ig génère des lymphocytes T régulateurs CD8+CD45RClo capables d'induire une tolérance indéfinie d'une allogreffe cardiaque chez le rat. L'étude du transcriptome de ces lymphocytes TCD8+ tolérogènes par puce à ADN a permis d'établir des hypothèses quant aux mécanismes impliqués. Le rôle de l'IFNg est retrouvé et pourrait induire l’expression d'une protéine immuno-régulatrice Fgl2. La présence des molécules du CMH de classe II semble également importante. De nombreuses molécules observées dans des analyses de lymphocytes Treg par puces à ADN sont également surexprimées. D’autres hypothèses, sont également discutées. Cette stratégie d’induction de la tolérance a été évaluée chez le primate en faisant exprimer par des AAV recombinants le CD40Ig humain associé à sc28AT, un inhibiteur de la voie de costimulation CD28/B7. Les molécules sont fonctionnelles in vitro et l’injection des animaux par AAV permet une expression prolongée de CD40Ig, mais plus faible et transitoire du sc28AT, qui semble immunogène. Le CD40Ig ne prolonge pas la survie de la greffe contrairement au sc28AT. La survie du greffon d’un animal recevant les deux transgènes a été prolongée et d’autres animaux sont prévus. L'expression de molécules d’intérêt thérapeutique par vecteurs viraux permet de disposer d'un modèle d'évaluation de bioréactifs pour l'induction de la tolérance chez le primate dans des conditions de faisabilité satisfaisantes. L'efficacité des molécules CD40Ig et sc28AT dans ce modèle de transplantation montre les limites de la transposition des modèles rongeurs aux primates. - 2008NANT47VS
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