L'utilisation des indirubines en photochimiothérapie évaluation de vingt-neuf molécules
Par : Poincelot Marie-Anne
Document archivé le : 19/12/2007
La photochimiothérapie (PDT), traitement contre le cancer des petites tumeurs solides localisées, est basée sur l'action combinée d'un médicament (photosensibilisant) non toxique administré par voie topique ou générale et de la lumière visible délivrée au niveau de la tumeur. Le rayonnement lumineux provoque la mort des cellules tumorales après libération d'espèces radicalaires toxiques. Il est important de connaître les propriétés photodynamiques du produit administré lors d'un traitement par PDT. Les indirubines, objets de cette étude, sont des composés très pigmentés dérivés de la dimérisation de l isatine et de l indoxyle. Les indirubines marines sont obtenues à partir d un mollusque Murex trunculus. Dans cette étude, nous avons étudié 29 indirubines pour leurs propriétés photodynamiques. Un de nos objectifs a été d identifier parmi les différents dérivés d indirubines ceux qui déjà, en absence de lumière, inhibaient significativement la croissance cellulaire et dont l efficacité augmentait en sa présence. L absorption est typique des indirubines et s échelonne entre 420 et 600 nm. 11 composés sur 29 ne sont pas fluorescents et d autres sont faiblement fluorescents. Les composés fluorescents dont la fluorescence croit après l addition de FCS produisent une quantité plus importante de ROS que les autres composés. 23 composés sur 29 sont non ou faiblement toxiques, les indirubines IND 18 et IND 19 étant les plus cytotoxiques. Seuls les composés fluorescents et producteurs de ROS ont été photoxiques, IND 1 étant la plus phototoxique. Néanmoins, il fut impossible d identifier un seul critère de structure prédisant les propriétés photodynamiques de ces molécules. Les dérivés d indirubine ont été également testés pour leur effet inhibiteur sur les CDK5 et les GSK-3 qui sont des cibles classiques de ces composés. On observe une absence d activité anti-kinases pour les indirubines IND 3, IND 8, IND 12, IND 13, IND 14, IND 15, IND 16, IND 17 et une bonne activité pour les indirubines IND 4, IND 5, IND 6, IND 24, IND 25, IND 28, IND 29. La toxicité sur la lignée cellulaire SH-SY5Y est très variable, et n a pas pu être clairement corrélée avec l activité anti-kinase. IND 22 a une activité inhibitrice marginale sur CDK 5 et GSK-3, elle induit un processus de mort cellulaire rapide, distinct de l apoptose. L association d activités anti-CDK5 et anti- GSK-3 pourrait être exploitée dans le traitement de la maladie d Alzheimer, dans laquelle ces deux kinases sont impliquées ainsi que dans d autres processus pathologiques. Comme la photochimiothérapie agit autant sur les cellules cancéreuses que sur les tumeurs vasculaires il a été récemment suggéré d utiliser des facteurs anti-angiogéniques ou des inhibiteurs de kinases comme adjuvants de la photochimiothérapie.
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