Archive des Bibliothèques universitaires de Nantes

Contrôle du déclenchement de l'apoptose pendant l'arrêt mitotique par l'homologue de Bcl-2, Bcl-xL

Par : Bah, Nourdine

Document archivé le : 01/06/2015

Les poisons des microtubules, comme le paclitaxel, sont des composés qui modifient la dynamique des microtubules, et bloquent les cellules en mitose par non-satisfaction du point de contrôle mitotique. La principale cible du point de contrôle mitotique est l'APC/C, une ligase E3 qui régule la dégradation de protéines importantes pour la progression de la mitose. Un de ces substrats est la cycline BI, le cofacteur essentiel à l'activité de Cdk1 , et par conséquent essentiel pour le maintien de la mitose. Sous paclitaxel, le point de contrôle mitotique est actif, et cela aboutit à un blocage en mitose du à l'inhibition d'APC/C via la séquestration de Cdc20. Cet arrêt mitotique peut aboutir à plusieurs devenirs cellulaires, notamment la mort mitotique et l'échappement à l'arrêt mitotique. Nous nous sommes intéressés au rôle de Bcl-xl, dans la réponse cellulaire à l'arrêt mitotique induit par le paclitaxel, et l'extinction de Cdc20, dans des lignées de cancer du sein. Il apparaît que la mort mitotique induite par le paclitaxel ou l'extinction de Cdc20 n'est pas dépendante des caspases, ni de Bax et Bak. L'extinction de Bcl-xl , ou le traitement par l'ABT-737, pendant l'arrêt mitotique induit une conversion de la mort mitotique en une apoptose classique dépendante des caspases et de Bax. Ce « switch » dans l'activité de Bcl-xl(protection/induction de l'apoptose par libération de Bax) est dépendant de sa phosphorylation sur la sérine 62, au cours de l'arrêt mitotique, phosphorylation qui module sa capacité à interagir avec Bax. L'exploitation clinique de ces données (en accord avec d'autres récemment publiées) suggère d'associer ABT-737 (inhibition de Bcl-xl ) et taxanes pour favoriser la réponse des cellules tumorales aux antimitotiques vers une mort mitotique majoritaire. 13NANT34-VS

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