Analyse d'association génome entier de 3 pathologies : le diabète de type 2, le syndrome de Brugada et le prolapsus valvulaire mitral : observations sur l'architecture génétique de traits complexes

Par : Dina, Christian

Document archivé le : 04/06/2015

Les maladies cardio-vasculaires et métaboliques représentent une proportion de plus en plus importante des facteurs réduisant la qualité et l’espérance de vie et entrainant une hausse vertigineuse des dépenses publiques dans le domaine de la santé. Cette augmentation est une des conséquences du vieillissement de la population dans nos sociétés occidentales ainsi que d’un changement marqué du mode de vie. Ce même phénomène touche également de plus en plus les pays en voie de développement. Devant cette urgence à remédier aux conséquences d’une telle explosion, la recherche des bases moléculaires de ces pathologies ainsi que de bio-marqueurs permettant d’augmenter leur prédictibilité représente une priorité. L’approche génétique, dans ce contexte, est une des voies les plus prometteuses. Cette approche présente de nombreuses variantes. Une des plus populaires dans la dernière décennie est l’approche des études d’association génome entier. La stratégie développée repose sur l’hypothèse d’un rôle important joué par variants génétiques fréquents pour des pathologies fréquentes. Ce paradigme a été nommé l’hypothèse de « Maladie fréquente, polymorphisme génétique fréquent » (« Common Variant / Common Disease »). Dans le cadre de ma thèse, j’explore l’effet de variants fréquents sur trois pathologies, le Diabète de Type 2, la Prolapsus Valvulaire Mitral, pathologies fréquentes et le Syndrome de Brugada, qui est rare dans la population. Ces trois pathologies présentent un poids important dans l’explosion des besoins sanitaires des populations, soit par la gravité des complications pour le Diabète de Type 2, soit par les besoins d’intervention chirurgicale lourde pour le Prolapsus Valvulaire Mitral ou enfin par le risque de Mort Subite inexpliquée pour le Syndrome de Brugada. J’ai appliqué différentes techniques génétiques que sont l’imputation, la méta-analyse et la correction de stratification afin de contribuer à mettre en évidence leurs bases génétiques. Dans le diabète de Type 2, la mise en évidence de l’architecture génétique était déjà bien avancée et j’ai participé à l’approfondissement de ces connaissances. Ces travaux ont permis de mettre en évidence jusqu’à 40 gènes associés après correction pour le nombre de tests. De façon important, nous avons montré qu’il existe une composante polygénique importante et que la plupart des gènes impliqués pointent vers un dysfonctionnement des cellules bêta. Les études sur le Prolapsus Valvulaire Mitral sont à un stade moins avancé. J’ai sélectionné des variants génétiques montrant une association possible et ces variants sont en cours de réplication. Les résultats préliminaires sur l’étude Framingham montrent la possible implication de gènes de la matrice extracellulaire. Enfin, pour le Syndrome de Brugada, j’ai clairement identifié trois loci qui montrent une association très significative et ne laissant pas de place au doute. Ces loci ont été répliqués aussi bien dans une population Européenne que dans une population Japonaise. Si l’implication de gènes codant pour des canaux ionique est confirmée, une autre voie liée au développement cardiaque est également mise en évidence. Enfin, au cours de ma thèse, j’ai également contribué à faire apparaître la notion de variant fréquent pour pathologie rare, dans l’étude d’association portant sur le Syndrome de Brugada. 12NANT36-VS

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