Archive des Bibliothèques universitaires de Nantes

Études des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans des dystrophies valvulaires non syndromiques

Par : Duval, Damien

Document archivé le : 28/05/2015

Les valvulopathies touchent 2% de la population et le premier gène identifié est le gène FLNA chez des patients présentant un prolapse mitral (PVM). Ce gène code pour la Filamine A (FLNa) qui organise le réseau cytosquelette d'actine et participe à la régulation de voies de signalisation notamment de réponse cellulaire au stress mécanique. Le but de mon travail a été de comprendre le rôle des mutations de la FLNa (G288R et P637Q) identifiées chez des patients dans le processus pathologique du PVM. Dans un modèle de ré-expression de mélanome humain, j'ai montré que les mutations de la FLNa induisent des défauts d'adhésion, d'étalement et de migration cellulaire. Ces défauts sont dus à une dérégulation de la balance des GTPases RhoA et Rac1. J'ai montré que la protéine FilGAP décrite pour interagir avec la FLNa intervient dans cette dérégulation. Les mutations de la FlnA déstabilisent aussi son interaction avec la tyrosine phosphatase PTPN12. PTPN12 étant connue pour réguler l'activité de RhoA, il est possible que la perte d'interaction FlnA/PTPN12 participe aussi à la pathologie. De plus, trois mutations sur le gène codant pour FilGAP (ARHGAP24) ont été identifiées dans 3 formes familiales de PVM. Ces mutations sont des « pertes de fonctions » car elles ne régulent plus l'activité de Rac via 2 mécanismes : 1) l'une n'est plus adressée correctement à la membrane, 2) les 2 autres n'interagissent plus avec la FLNa. Mes travaux ont mis en évidence les mécanismes moléculaires des mutations touchant des protéines (FlnA et FilGAP) impliquées dans les voies de signalisation de réponse cellulaire au stress mécanique qui sont très sollicitées dans les valves cardiaques. 14NANT24-VS

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