Immunothérapie en allotransplantation chez le primate : inhibition du complément et de la costimulation
Par : Poirier, Nicolas
Document archivé le : 02/03/2010
aCette thèse a eu pour but d’explorer deux stratégies thérapeutiques innovantes en transplantation rénale chez le primate non-humain : le blocage sélectif de la molécule de costimulation CD28 et l’inhibition précoce de l’activation de la voie classique du complément. La première partie à consisté en l’évaluation préclinique de sc28AT, un antagoniste monovalent sélectif de CD28 dans le but d’inhiber les interactions activatrices CD28/B7 tout en laissant intactes les interactions inhibitrices CTLA-4/B7. Nous avons montré que cette stratégie synergise avec l’effet des inhibiteurs de la calcineurine et conduit à une surégulation en périphérie des lymphocytes T régulateurs (Treg) après transplantation, leur accumulation dans les greffons, ainsi qu’à la surexpression transcriptionnelle de molécules immunorégulatrices. Nous avons montré que les monovalents anti-CD28 ne possèdent pas de propriétés superagonistes et qu’ils sont compatibles avec la fonction suppressive des Treg contrairement aux stratégies bloquant toute la voie CD28/B7/CTLA-4. De même, nous avons montré que seul le blocage sélectif de CD28 permet d’empêcher la formation de synapse immunologique stable par un mécanisme CTLA-4-dépendant. L’objectif de la seconde partie a été de développer un modèle préclinique de rejet aigu humoral en transplantation rénale chez le porc puis chez le primate pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons montré que deux injections consécutives de PBMC du donneur sont suffisantes pour induire une alloimmunisation et le développement d’anticorps cytotoxiques spécifiquement dirigés contre le CMH de classe I du donneur. Ces animaux immunisés développent un rejet violent très rapidement avec des signes histologiques d’atteintes humorales et la déposition de fragments du complément au sein des greffons. Enfin, l’efficacité de la molécule recombinante humaine du C1-inhibiteur a été testée in vitro et in vivo dans ce modèle. Elle permet d’inhiber la cytotoxicité induite par les anticorps et de prévenir tout rejet aigu humoral durant la phase de traitement. Ces recherches ont contribué à apporter des éléments nouveaux quant aux rôles et mécanismes de nouvelles stratégies thérapeutiques immunorégulatrices spécifiques en transplantation avec un possible impact chez l’homme à court terme. - 2009NANT12VS
IMPORTANT : OBLIGATIONS DE LA PERSONNE CONSULTANT CE DOCUMENT
Conformément au Code de la propriété intellectuelle, nous rappelons que le document est
destiné à un usage strictement personnel. Les "analyses et les courtes citations justifiées
par le caractère critique, polémique, pédagogique, scientifique ou d'information" sont autorisées
sous réserve de mentionner les noms de l'auteur et de la source (article L. 122-4 du Code de la
propriété intellectuelle). Toute autre représentation ou reproduction intégrale ou partielle,
faite sans le consentement de l'auteur ou de ses ayants droit, est illicite.
De ce fait, nous vous rappelons notamment que, sauf accord explicite de l'auteur de la thèse, vous n'êtes pas autorisé à rediffuser ce document sous quelque forme que ce soit (impression papier, transfert par voie électronique, ou autre). Tout contrevenant s'expose aux peines prévues par la loi.
Fichier(s) associé(s) au document :
poirierDOC09.pdf
poirierDOC09.pdf