La dexamethasone dans le myélome multiple : étude des mécanismes de sensibilité et impact de l'héhétérogénéité moléculaire de la maladie sur la réponse
Par : Kervoëlen, Charlotte
Document archivé le : 28/01/2016
Le myélome multiple (MM) est une tumeur plasmocytaire incurable malgré des avancées thérapeutiques majeures. Cette pathologie regroupe plusieurs catégories de patients à fort impact pronostique basées sur les principales anomalies génétiques. La Dexamethasone (Dex) est le glucocorticoïde le plus largement utilisée dans le traitement du MM. Cependant, en monothérapie, seule la moitié des patients répondent à la Dex. Grâce à notre large collection de lignées de MM, représentative de l'hétérogénéité retrouvée chez les patients, nous avons mis en évidence que l'apoptose induite par la Dex dans les lignées de MM est restreinte aux sous-groupes moléculaires t(4;14) (MMSET) et t(14;16) (MAF) associés à un mauvais pronostic, alors que le sous-groupe t(11;14) (CCND1) de pronostic neutre est résistant. Cette hétérogénéité de la réponse à la Dex a été confirmée in vivo dans un model murin de tumeur sous-cutanée. Afin de comprendre cette hétérogénéité de la réponse, nous avons recherché les mécanismes moléculaires responsables de la sensibilité à la Dex. Nous avons démontré que l'expression du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) est un facteur limitant de la réponse à la Dex et que son expression est corrélée avec l'expression de l'oncogène MAF. Nous avons également montré que les protéines GILZ (Glucocorticoid-induced leucine zipper) est induite par la Dex dans le MM et que cette induction est principalement dépendante du niveau d'expression du GR. Aussi, nous avons mis en évidence que GILZ et Bim sont nécessaires à l'induction dans la mort par la Dex. Enfin, nous avons montré que l'induction de GILZ est impliquée dans la régulation de l'expression de Bim dans le MM.
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