Implication des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 dans la dépendance aux signaux de survie des cancers du sein des sous-types HER2 et Lumina
Par : Campone, Mario
Document archivé le : 09/05/2011
Le cancer du sein est une maladie hétérogène notamment dans sa diversité et sa dépendance aux voies de signalisation oncogéniques (par exemple, voie HER2). Ces dépendances traduisent l’activation par les oncogènes de signaux antagonistes, de mort et de survie, de prolifération et d'arrêt cellulaire. Les protéines de la famille Bcl-2 constituent un point d'intégration majeur des signaux de survie et de mort des cellules cancéreuses. La fonction des protéines anti-apoptotique repose sur leur capacité à interagir physiquement avec leurs contreparties apoptotiques. Cette interaction est manipulable pharmacologiquement. Nous avons étudié si la survie des cellules tumorales mammaires dépendait de l'activité anti-apoptotique de certains homologues de Bcl-2 et si leur inhibition était susceptible d'avoir un effet thérapeutique. Par une première approche in vitro, nous avons mis en évidence que la survie de cellules surexprimant HER2 dépendait de Mcl-1 et qu'elle était liée à l'expression constitutive de la protéine pro-apoptotique Bim, elle-même liée au facteur de transcription c-Myc, situé en aval de HER2. Cette étude montre que l'équilibre Bim/Mcl-1 joue un rôle clé dans la régulation de la survie des cellules de cancer du sein surexprimant HER2. Dans une seconde approche, ex-vivo, nous avons exposé des prélèvements de tumeurs du sein de patientes à l’ABT-737, un inhibiteur de Bcl-2 et Bcl-xL. Nos résultats montrent qu'il induit une apoptose massive dans certaines tumeurs mammaires et a peu d'effet dans d'autres cas. Nous concluons que la voie HER2 peut induire un signal de mort qui rend nécessaire des signaux compensatoires de survie reposant sur l'activité des homologues de Bcl-2, instaurant un état de dépendance aigüe à ces signaux. Les approches fonctionnelles réalisés ex-vivo confirment cette notion tout en montrant qu'elle ne s’applique pas systématiquement. Elles fournissent l'outil méthodologique qui permet de détecter de telles dépendances, et d'étudier les voies qui les installent ou les inhibent. - 2010NANT37VS
IMPORTANT : OBLIGATIONS DE LA PERSONNE CONSULTANT CE DOCUMENT
Conformément au Code de la propriété intellectuelle, nous rappelons que le document est
destiné à un usage strictement personnel. Les "analyses et les courtes citations justifiées
par le caractère critique, polémique, pédagogique, scientifique ou d'information" sont autorisées
sous réserve de mentionner les noms de l'auteur et de la source (article L. 122-4 du Code de la
propriété intellectuelle). Toute autre représentation ou reproduction intégrale ou partielle,
faite sans le consentement de l'auteur ou de ses ayants droit, est illicite.
De ce fait, nous vous rappelons notamment que, sauf accord explicite de l'auteur de la thèse, vous n'êtes pas autorisé à rediffuser ce document sous quelque forme que ce soit (impression papier, transfert par voie électronique, ou autre). Tout contrevenant s'expose aux peines prévues par la loi.
Fichier(s) associé(s) au document :
camponeDOC10.pdf
camponeDOC10.pdf