Un modèle de la maladie de Lenègre, les souris Scn5a+/- : étude du canal ionique Nav1.5 et des miRNAs régulateurs
Par : Bourgé, Anne
Document archivé le : 02/03/2011
De nombreuses mutations du gène Scn5A, codant le canal cardiaque sodique Nav1.5, ont été trouvées chez des patients souffrant de différentes pathologies cardiaques responsables de morts subites telles que la maladie de Lenègre ou le syndrome de Brugada. Nav1.5 joue un rôle majeur dans l’initiation et la propagation du potentiel d’action cardiaque. Afin de mieux comprendre l'implication de Nav1.5 dans ces pathologies, j'ai travaillé sur un modèle de souris invalidée de façon hétérozygote pour le gène Scn5a, Scn5a+/-.Ces souris ont la particularité de développer au sein d'une même portée des troubles de la conduction plus ou moins prononcés. Les souris Scn5a+/- ayant des troubles de la conduction sévères développent, comme dans la maladie de Lenègre, de la fibrose en vieillissant. Pour expliquer cette différence de phénotype, j'ai étudié la biosynthèse du canal Nav1.5. Par des expériences de marquage métabolique j’ai estimé à 3h50 la demi-vie du canal Nav1.5 néo-synthétisé et j’ai montré que la présence de la sous-unité ?1 régulatrice du canal ne modifiait pas cette cinétique. Par des approches biochimiques, j’ai aussi montré que le canal Nav1.5 dans les membranes plasmiques est très stable et est peu endocyté. J'ai également étudié le profil d’expression des miRNAs cardiaques des souris Scn5a+/-. Parmi les 117 miRNAs mis en évidence, j'ai détecté la surexpression de miR-574-3p dans les cœurs de souris adultes Scn5a+/- développant des troubles sévères de la conduction et la sous expression de miR-23a dans les cœurs de jeunes souris Scn5a+/-. L'ensemble de ces résultats ouvre des nouvelles perspectives pour appréhender les mécanismes impliqués dans la maladie de Lenègre. - 2010NANT24VS
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