Dégradation du canal KCNQ1 dans le syndrome du QT long nouveaux partenaires des canaux KCNQ1 et SCN5A

Par : Peroz David

Document archivé le : 23/03/2009

Le syndrome du QT long est une arythmie cardiaque responsable de morts subites. Les formes familiales de QT long sont dues à des mutations sur des gènes codant pour des canaux ioniques. Je me suis intéressé à deux de ces canaux : KCNQ1 et SCN5A. La mutation Y111C située sur la partie N-terminale du canal KCNQ1 provoque une rétention du canal dans le réticulum endoplasmique. J'ai étudié les conséquences de cette rétention sur la biosynthèse du canal KCNQ1 et j'ai cherché à identifier les acteurs du contrôle qualité mis en jeu. Par des expériences de western blot et de pulse-chase, j'ai montré que la protéine mutante était moins exprimée que le protéine sauvage et que ceci était dû à une stabilité moindre de la protéine mutante. J'ai également montré que le canal KCNQ1 était dégradé par le système ubiquitine protéasome et que la chaperonne Hsp70 était capable de s'associer avec KCNQ1. Enfin, la protéine Derlin-1 ne participe pas à la dégradation du canal KCNQ1. En effet, ni la sur-expression ni la sous-expression de cette protéine n'ont eu d'impact ni sur le niveau d'expression ni sur la demi-vie du canal sauvage ou mutant. Les canaux ioniques KCNQ1 et SCN5A fonctionnent au sein de complexes protéiques. Par des expériences de pull-down et de double hybride, j'ai identifié plusieurs partenaires potentiels pour KCNQ1 ; leurs rôles sur le trafic ou la fonction du canal restent à déterminer. Nous avons également identifié 14-3-3 comme nouveau partenaire de SCN5A et montré qu'il modulait le courant sodique cardiaque. Identifier ces protéines permet de mieux comprendre le fonctionnement des canaux ioniques et de pointer vers de nouveaux gènes candidats d'intérêt diagnostic.


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