Synthèse et évaluation pharmacologique de composés hétérocycliques inhibiteurs de l aromatase ; Ressource électronique / Marie Pierre Lézé ; sous la direction de Marc Le Borgne Rolf W Hartmann
Par : Lézé , Marie Pierre -- 1979
Document archivé le : 10/03/2010
Les inhibiteurs de l'aromatase (CYP19) sont utilisés dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée. Une série de dérivés indoliques portant un enchaînement (aryl)(azolyl)méthyle en positon C-2 ou C-3 de l'hétérocycle ont d'abord été synthétisés. Afin d'étudier l'influence du positionnement de la chaîne, les travaux de pharma-comodulation ont consisté à fixer la chaîne (aryl)(azolyl)méthyle sur l'homocycle du noyau indolique : positions 4 à 7. Ces composés ont été préparés soit par substitution directe de l'homocycle indolique (séries 5, 7), soit par construction du noyau indolique via la réaction de Leimgruber-Batcho (séries 4, 6). De plus, en série 3 l'indole a été remplacé par le 7-azaindole. Toutes les molécules ont été testées in vitro sur CYP19 pour leur activité antiaromatase et sur CYP17 pour leur sélectivité d'action. Les composés les plus actifs ont été évalués in vitro sur l'inhibition de la thromboxane A2 synthase (CYP5) dans le but d'obtenir des inhibiteurs mixtes CYP19/CYP5. Enfin, le haut niveau d'activité antiaromatase de ces molécules nous a conduit à séparer sur colonne chirale les énantiomères des racémates les plus actifs.
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