Génétique et physiopathologie des dystrophies valvulaires mitrales non-syndromiques
Par : Rimbert, Antoine
Document archivé le : 11/05/2016
Le prolapsus valvulaire mitral (PVM) est une pathologie cardiaque fréquente (2,5% de la population) et une cause majeure de chirurgie valvulaire. Le PVM peut être sporadique ou familial avec une forte implication de facteurs génétiques méconnus à ce jour. Nous avons cherché à identifier de nouveaux gènes impliqués dans les formes familiales de PVM non-syndromique par des approches de séquençage nouvelle génération, de génotypage haut débit, de modèles cellulaires et animaux. A partir d'analyses d'identité par descendance et de séquençage d'exome, nous avons identifié, grâce à l'étude de 18 familles, APC, DOCK1, ANK2 et PTPRF (impliqués dans le remodelage du cytosquelette et dans les voies de la valvulogénèse) comme de nouveaux gènes responsables de PVM. Nous avons ensuite développé un kit de séquençage ciblé pour les régions codantes de 78 gènes identifiés par séquençage d'exome ou candidats et l'avons utilisé pour 272 patients atteints de PVM. Ainsi 4 variants rares non-synonymes ont été identifiés dans le gène ARHGAP24 qui coségrègent au sein de familles atteintes de PVM de type dégénérescence fibro-élastique (FED). Les tests fonctionnels montrent que ces mutations sont des pertes de fonction. Nous avons enfin identifié un enrichissement en variants rares dans des gènes impliqués dans la valvulogénèse grâce à des tests d'enrichissement comparant 272 patients PVM à des individus contrôles. Ce travail identifie ARHGAP24 comme le premier gène de PVM de type FED et suggère l'implication d'APC, DOCK1, ANK2 et PTPRF dans le PVM de type Barlow. Les genes identifiés ciblent des mécanismes clés de l'homéostasie de la VM, de la valvulogénèse et de la réponse au stress mécanique.
15NANT25-VS
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