Transfert de gène à l'aide d'AAV dans le muscle squelettique : effet de la voie d'administration du vecteur sur le système immunitaire de l'hôte

Par : Gernoux, Gwladys

Document archivé le : 23/01/2015

Les vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAVr) sont des outils de choix pour la thérapie génique. En absence d'une réponse immune, ils permettent une expression à long terme du transgène s'ils sont administrés en intramusculaire (IM). Néanmoins, cette voie ne permet pas de cibler un nombre suffisant de muscles pour le traitement de myopathies et est souvent associée à une réponse immune envers le produit du transgène. Cette immunotoxicité pourrait-être due à une concentration du vecteur in situ, résultant en une interaction rapide et importante du vecteur avec le système immunitaire de l'hôte, comme nous l'avons confirmé chez la souris. La voie locorégionale (LR), qui consiste à injecter le vecteur par voie intraveineuse sous pression dans un membre isolé, apparait aujourd'hui comme une alternative attractive. Elle permet de transduire efficacement les muscles du membre injecté, sans induire de rejet du produit du transgène. Pour confirmer ces observations ainsi qu'évaluer l'impact du type de promoteur sur l'immunotoxicité de la voie LR, des primates ont été injectés avec un vecteur codant pour une protéine immunogène sous le contrôle d'un promoteur ubiquitaire ou alors spécifique du muscle. Nos résultats montrent que, quel que soit le promoteur, la voie LR permet une expression à long terme du transgène immunogène dans le muscle malgré la survenue d'une réponse immune spécifique. Contrairement à la voie IM, la voie LR ne semble pas entrainer de signaux inflammatoires in situ suffisants pour induire une réponse immune délétère envers le transgène. Cette voie apparait donc comme prometteuse pour le traitement de myopathies par thérapie génique à l'aide d'AAVr. 13NANT27-VS Gernoux, Gwladys

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