Université de Nantes
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Implication de PCSK9 dans les maladies métaboliques : régulation par les acides biliaires et rôle fonctionnel dans le pancréas

Par : Langhi, Cédric

Document archivé le : 09/03/2010

PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) est le 3ème gène impliqué dans l'hypercholestérolémie familiale dominante, après les mutations des gènes codant pour le récepteur aux LDL (LDLR) et pour son ligand l’apo-B. PCSK9 agit comme un inhibiteur de l'expression hépatique du LDLR par un mécanisme post-traductionnel. En se liant au domaine extracellulaire du LDLR à la surface des membranes plasmiques, PCSK9 induit l'internalisation du LDLR et sa dégradation dans les lysosomes. Ainsi les mutations de PCSK9 associées à l'hypercholestérolémie sont des mutations gain de fonction. A l'inverse, les mutations perte de fonction de PCSK9 induisent une hypocholestérolémie et une protection contre les maladies cardiovasculaires. Le développement d'inhibiteurs de PCSK9 est donc un enjeu thérapeutique majeur dans la prise en charge des hypercholestérolémies. Dans ce contexte, la 1ère partie de ma thèse a consisté à étudier la régulation transcriptionnelle de PCSK9 par les acides biliaires et le récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor). De nombreux gènes du métabolisme lipidique sont régulés par FXR et l’activation de FXR a des effets bénéfiques dans les troubles métaboliques. Les résultats obtenus dans des lignées d'hépatocytes humains montrent que l'activation de FXR réprime l'expression de PCSK9, ce qui s'accompagne d'une augmentation de l'activité du LDLR mesurée in vitro. Ceci suggère que l'utilisation d’agoniste de FXR pour réprimer PCSK9 et ainsi potentialiser l'action des statines pourrait être utile dans le traitement de l'hypercholestérolémie. On sait à présent que le métabolisme du cholestérol intervient dans la régulation de la sécrétion d’insuline par les cellules ? du pancréas et pourrait ainsi jouer un rôle dans la physiopathologie du diabète de type 2. La 2nde partie de ma thèse s'est intéressée au rôle de PCSK9 dans la fonction insulino-sécrétrice des cellules ?. A partir d’ilots isolés du pancréas humains et de souris, je démontre que PCSK9 est exprimée dans les cellulesdelta. Par ailleurs, PCSK9 diminue l'expression du LDLR au sein des ilots de Langerhans, probablement via une action endocrine En revanche, l'invalidation de PCSK9 chez la souris ne semble pas perturber l'homéostasie du glucose ex vivo et in vivo, ni la survie des cellules ? en réponse à un traitement par la streptozotocine. - 2009NANT20VS


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