Mécanismes cellulaires et moléculaires des perturbations du renouvellement de l'épithelium intestinal et de l'oncogenèse au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
Par : Boisseau Bossard Céline
Document archivé le : 12/03/2009
L'homéostasie de la barrière intestinale peut-être rompue au cours de 2 processus physiopathologiques : 1) la prolifération incontrôlée des cellules épithéliales au cours d'un processus de régénération cicatricielle pouvant initier un processus d'oncogenèse, et 2) une perte cellulaire accélérée suite à une réponse inflammatoire de la muqueuse. Ce travail de thèse est divisé en 2 parties. L'une, clinico-pathologique et biologique, est fondée sur l'exploitation d'une population de patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l intestin (MICI) et ayant développé des lésions coliques selon la séquence inflammation / régénération / dysplasie / cancer. Cette approche a permis de valider des marqueurs phénotypiques et génotypiques susceptibles d'être associés à chacune des étapes du processus d oncogenèse. L'autre, fondamentale, est fondée sur l'exploitation d'un nouveau modèle de culture d'explants de muqueuse colique humaine normale et a permis de recréer ex vivo l initiation d une réponse inflammatoire de type Th1. Ces 2 approches ont apporté des éléments nouveaux : - Le remodelage épithélial au cours des MICI est associé à la voie des tumeurs festonnées, voie de carcinogenèse récemment décrite dans les cancers du colon sporadiques, définie par une signature morphologique et oncogénétique originale (mutation de BRAF et statut MSI de la tumeur) (article 1). - La régénération épithéliale au cours des MICI coïncide avec l'expression du récepteur de la neurotensine, NTS1. Cette expression est régulée soit par son propre ligand, la neurotensine, soit par la b caténine (article 2).- L intégrité de la barrière épithéliale intestinale chez l'homme est dépendante de 2 cytokines dites cytokines du mutualisme , l IL10 et le TGFb, produites par les cellules résidentes de la muqueuse. En l'absence d IL10, le LPS endogène déclenche une réponse immunitaire de type Th1 à l origine de la rupture de la barrière épithéliale (article 3). En conclusion, les approches que nous avons développées, à l origine de résultats originaux, serviront à mieux définir les rapports entre l inflammation intestinale et l oncogenèse colorectale
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