Thérapie génique in vivo des hépatopathies héréditaires cirrhogènes par des lentivirus recombinants à immunogénicité atténuée et dans une approche chirurgicale : application à la maladie de Wilson
Par : Schmitt, Françoise
Document archivé le : 01/06/2015
La maladie de Wilson (MW) est une hépatopathie héréditaire régénérative causée par des mutations du gène ATP7B, qui code pour un transporteur hépatocytaire du cuivre. Elle induit une accumulation toxique de cuivre dans le foie et le cerveau, responsable d’une cirrhose précoce et de troubles neuropsychiatriques. Les traitements actuels sont lourds et une transplantation hépatique peut être nécessaire, laissant la place à des alternatives thérapeutiques innovantes, dont la thérapie génique (TG). Nous avons tout d'abord validé plusieurs marqueurs sériques diagnostiques de la MW et de suivi de l'hépatite aiguë, et adapté l'analyse morphométrique numérisée de la fibrose hépatique au rat LEC, modèle animal de la MW. Nous avons ensuite développé une technique d'injection chirurgicale du vecteur lentiviral (VL) en foie isolé en hyperpression, en avons prouvé l'efficacité sur la restauration de la transduction chez des rats pré-immunisés contre la protéine d'enveloppe du VL et l'avons appliquée à la TG du foie fibrotique. Enfin, nous avons créé un VL codant pour le cDNA du gène ATP7B, sous contrôle d'un promoteur foie-spécifique et contenant des séquences-cibles du miR142-3p, contrant la survenue d’une immunité spécifique. Injecté à des rats LEC, il a permis de restaurer à long terme une activité enzymatique de l'ATP7B en quantité suffisante pour induire une expression phénotypique, mais n'a pas empêché l'évolution vers la fibrose hépatique. Ces travaux ont démontré l'applicabilité de la TG in vivo par VL dans la MW, tout en confirmant la nécessité d'un taux de transduction initial très élevé pour obtenir une efficacité thérapeutique suffisante et prévenir toute fibrose hépatique.
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