Université de Nantes
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Rejet vasculaire aigu en xénotransplantation et incompatibilité de la voie de la protéine C dans une combinaison porc- primate

Par : Roussel, Jean-Christian

Document archivé le : 08/02/2012

La xénotransplantation d'organes vascularisés entre espèces discordantes telle que porc sur primate est soumise à une suite de réactions immunologiques majeures aboutissant immédiatement à un rejet hyperaigu (RHA) ou plus tardivement à un rejet vasculaire aigu (RVA) lorsque des animaux donneurs transgéniques pour des molécules régulatrices du complément humain sont utilisés. Nous avons au cours de cette thèse, démontré que le RVA était également soumis à une activation du complément par des xénoanticorps naturels et que les lésions histologiques majeurs thrombotiques qui le caractérisent pouvaient être accentuées par une incompatibilité moléculaire d'espèce touchant les mécanismes régulateurs de l'hémostase, notamment au niveau de la voie de la protéine C. Nous avons démontré que la thrombomoduline porcine, bien que capable de fixer la thrombine humaine, était un très faible cofacteur d'activation de la protéine C et de TAFI, un inhibiteur de la fibrinolyse. Cette barrière moléculaire peut en partir être surmontée in vitro en surexprimant l'EPCR (Endothelal protein C recepteur) qui est un puissant stimulant de cette voie d'activation. Cette hypothèse a été testée in vivo par la génération d'une souris transgénique pour la molécule humaine de l'EPCR. Cette souris transgénique pour l'EPCR humaine présente également des propriétés anti-inflammtoires et anticoagulantes protectrices dans des modèles d'ischémie- reperfusion rénale et de maladie thrombo-embolique induite. Nous avons enfin montré que la voie d'inhibition du facteur tissulaire était par contre fonctionnelle dans une combinaison porc-primate. - 2009NANT45VS


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