Etudes préliminaires pour l'induction d'une tolérance centrale et périphérique dans un modèle de transfert de gènes chez le primate non humain
Par : Moreau Aurélie
Document archivé le : 01/09/2009
Les vecteurs AAVr (Adeno-Associated Virus recombinants) sont aujourd hui des outils pertinents en thérapie génique. Cependant, l'efficacité du transfert de gènes chez les primates non-humains est atténuée par le développement d'une réponse immunitaire cytotoxique contre le produit du transgène. Cette thèse a eu pour objectif d'étudier l'induction d une tolérance vis-à-vis du produit du transgène par deux approches différentes. Le premier projet consiste à induire une tolérance centrale en injectant des vecteurs viraux contenant le transgène par voie intra-thymique (IT). Contrairement aux souris, l'administration de vecteurs lentiviraux ne permet pas de transduire le thymus. A l'inverse, l injection IT d AAVr entraîne l'expression du transgène dans le thymus simien mais sans induire de tolérance. Dans le second projet, nous avons développé des protocoles visant à induire une tolérance périphérique chez le macaque à l aide de cellules dendritiques (CD) tolérogènes et des cellules T régulatrices (Treg). Nous montrons que la protéine HO-1, exprimée par les CD immatures, est indispensable à l activité tolérogène de ces CD in vitro (chez le singe et le rat) et in vivo (chez le rat). De plus, parmi plusieurs CD d origines et de stades de maturation différents, nos résultats indiquent que les CD semi-matures dérivées de la moelle osseuse sont les plus efficaces pour l expansion des Treg. Enfin, nous montrons que la génération de CD en présence d'IL-10 accroît leur activité tolérogène. La fonction de ces iBMDC10 in vivo est en cours d'étude dans notre modèle de réponse immunitaire suite à un transfert de gènes chez le macaque.
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