Dépendance des cellules cancéreuses à BCL-xL : ciblage thérapeutique du réseau d'interactions PUMA, BAX et BCL-xL : effets oncogéniques non canoniques de l'interaction RAS / BCL-xL
Par : Pécot, Jessie
Document archivé le : 18/12/2015
La protéine BCL-xL fréquemment surexprimée dans les cancers est impliquée dans la résistance aux chimiothérapies. De nouvelles molécules ciblant cette protéine ont ainsi été développées. Le travail présenté dans le cadre de cette thèse montre que, malgré une spécificité de plus en plus grande de ces molécules, elles restent inefficaces à antagoniser certaines interactions impliquant BCL-xL. Ainsi un traitement au WEHI-539 (ciblant spécifiquement BCL-xL) ne sensibilise pas des cellules surexprimant BCL-xL à une mort dépendante de PUMA, une protéine interagissant avec BCL-xL qui joue un rôle essentiel dans le déclenchement de l'apoptose. Alors que les interactions BAX/BCL-xL répondent au WEHI-539, nos résultats montrent que les interactions PUMA/BCL-xL n'y sont sensibles qu'en dessous d'un certain seuil d'expression de BCL-xL, au-delà duquel la survie des cellules est maintenue par des complexes PUMA/BCL-xL résistants aux BH3-mimétiques. Ces données soulignent l'importance de la compréhension du rôle joué par ce réseau d'interactions impliquant les membres de la famille de BCL-2, en particulier BCL-xL, dans le contexte du développement tumoral. L'autre partie de ce travail est ainsi consacrée à l'étude des conséquences fonctionnelles de l'interaction entre BCL-xL et l'oncogène RAS qui demeurent largement inconnues bien que des travaux lui attribuent des effets oncogéniques. Pour ce faire, nous avons développé des approches de BRET et de pep-scan en vue de mieux caractériser cette interaction d'un point de vue structurel et fonctionnel.
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