Couplages moléculaires à l'origine de la dépendance au potentiel des canaux KCNQ1 et hERG
Par : Choveau, Franck
Document archivé le : 09/03/2010
Le syndrome du QT long est une anomalie de la repolarisation cardiaque provoquant des troubles du rythme et parfois la mort subite. Il existe sous 2 formes : congénitale et acquise. La forme congénitale est le plus souvent due à une dysfonction d'un canal potassique à 6 domaines transmembranaires dépendant du potentiel : KCNQ1. Actuellement, les mécanismes moléculaires régissant la sensibilité au potentiel de ce canal ne sont pas clairement identifiés. Nous montrons que la boucle S4-S5 est un ligand qui se fixe sur le domaine S6 stabilisant la fermeture du canal : des peptides mimant la boucle S4-S5 inhibent l’activité de KCNQ1. A l'opposé, ceux mimant le domaine S6 l'activent. L'activité accrue de KCNQ1 induite par les peptides S6 pourrait compenser la dysfonction du canal observée dans le syndrome du QT long et donc représenter une nouvelle thérapie. L'inhibition du canal potassique hERG par de nombreux médicaments à visée non cardiaque peut induire la forme acquise du QT long. Cette inhibition serait favorisée par le piégeage de ces molécules dans le pore du canal suite à la fermeture de la porte d'activation. Nous avons bloqué la porte d'activation à l'état ouvert pour évaluer cette hypothèse. De plus, si l'activation et l'inactivation sont couplées, une inhibition réduite de hERG pourrait être due à l'inactivation et non pas l'activation. Nous montrons que (i) l'activation et l'inactivation sont deux processus distincts, et que (ii) la sensibilité de hERG n'est pas réduite par le blocage de la porte d'activation, infirmant l'hypothèse du piégeage. - 2009NANT13VS
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