Étude de nouveaux acteurs de l'immunité de type 17 à travers l'exploration du rôle des canaux ioniques TMEM176A et B dans les cellules RORγt+
Par : Drujont, lucile
Document archivé le : 18/10/2016
Le récepteur nucléaire d'hormone RORγt est un facteur de transcription clé qui orchestre la différenciation des cellules Th17 mais aussi définit les cellules TγƠ17 et les Cellules Lymphoïdes Innées du groupe 3 (ILC3s). Notre avons identifié TMEM176B, une protéine à quatre domaines transmembranaires qui interagit avec son homologue TMEM176A de structure identique. Des expériences d'électrophysiologie ont révélé que TMEM176A et B fonctionnent comme des canaux ioniques et peuvent s'hétérodimériser. Ces deux homologues font partie des rares cibles directes de RORγt. Nous avons prouvé que ces deux gènes sont hautement exprimés dans les cellules Th17 murines générées in vitro en comparaison des Th1, Th2 ou iTregs. Cette observation s'applique aussi aux Th17 humains et corrèle avec leurs niveaux de RORC ou IL17A. Nous avons aussi démontré que Tmem176a et b sont fortement exprimés dans les ILC3s et les celulles TγƠ17, nous avons donc émis l'hypothèse que ces deux gènes pourraient jouer un rôle crucial dans le développement de pathologies autoimmunes dépendantes des cellules RORγt+. En effet, les souris déficientes en Tmem176b sont partiellement mais significativement protégées des lésions psoriasiformes. Ces résultats suggèrent que la délétion des deux gènes serait requise pour élucider clairement leur rôle. Nous avons généré avec succès une souris double KO et avons débuté l'étude de l'impact de cette double déficience en conditions non-pathologiques et sur des modèles d'inflammation. En parallèle, nous avons trouvé que les protéines TMEM176A et B sont fortement associées avec l'appareil de Golgi, mettant ainsi en évidence de nouveaux mécanismes potentiels de modifications post-traductionnelles ou du traffic intracellulaires dans lesquels ces canaux ioniques pourraient être impliqués. Nous pensons que l'étude de TMEM176A et B peut permettre la mise en lumière de nouvelles voies spécifiques de la biologie des cellules RORγt+ qui pourraient être manipulées en thérapeutique.
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