Université de Nantes
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Résistance au témozolomide dans le glioblastome multiforme : rôle de l'induction du HBEGF

Par : Séry, Quentin

Document archivé le : 30/04/2015

Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur cérébrale hautement réfractaire au traitement. Ces dernières années l'utilisation du témozolomide (TMZ), un agent alkylant, couplé à la radiothérapie a permis d'augmenter la survie des patients mais celle-ci reste en moyenne inférieure à un an. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés dans un premier temps au rôle des protéines pro-apoptotiques Bax et Bak dans l'apoptose induite par le TMZ. Nous avons pu mettre en évidence un rôle proéminent de l'axe Mcl-1/Bak dans l'induction de l'apoptose en réponse au TMZ. Le récepteur à tyrosine kinase EGFR est impliqué dans l'oncogenèse des GBMs primaires (35-45% d'amplification) mais aussi dans la résistance au traitement. Dans un second temps nous avons donc analysé l'expression de ligands d'EGFR et mis en évidence une surexpression du HBEGF en réponse au TMZ dans deux lignées n'exprimant pas l'enzyme de réparation MGMT principal facteur de résistance au TMZ. Contre-intuitivement le HBEGF n'a pas de rôle dans la résistance mais s'est révélé être impliqué dans la dégradation de Mcl-1 induite par le TMZ. Ce rôle est indépendant de l'activité de l'EGFR. Nos résultats suggèrent l'implication de la protéine cochaperonne BAG-1 et de la déubiquitinase USP9X dans ce mécanisme. Globalement, nos résultats identifient Bak comme l'inducteur principal de l'apoptose après un traitement par le TMZ, proposent un nouveau mécanisme de dégradation de Mcl-1 et mettent en avant un rôle du HBEGF dans la réponse au traitement indépendamment de son récepteur EGFR. De plus, ils identifient BAG-1 comme partenaire privilégié du HBEGF et l'implique dans la régulation de Mcl-1 par sa déubiquitinase USP9X. 14NANT05-VS


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