Archive des Bibliothèques universitaires de Nantes

Caractérisation et modulation des évènements initiaux contrôlant la mort radioinduite de l'endothélium microvasculaire

Par : Niaudet, Colin

Document archivé le : 16/02/2021

Une irradiation unique à forte dose déclenche l'apoptose du compartiment microvasculaire via le couple sphingomyélinase acide/céramide, contrôlant l'ensemble du processus de destruction tissulaire. Nous avons étudié la connexion entre cette apoptose contrôlée par l'ASMase et la capacité largement démontrée du céramide à induire la coalescence des microdomaines membranaires en larges plateformes. L'irradiation induit simultanément la voie de mort p38, dont l'inhibition protège partiellement les cellules endothéliales de la mort radioinduite. Enfin, la désorganisation des rafts par un agent dépléteur du cholestérol entrave l'activation de p38 et la mort des cellules microvasculaires qui en résulte. Ces résultats suggèrent l'existence d'un mécanisme de mort émanant de la membrane spécifique aux cellules endothéliales irradiées, dans lequel la coalescence des rafts mène à l'activation de la voie de mort p38. Nous avons ensuite utilisé la sphingosine-1-phosphate (S1P), un antagoniste du céramide, pour moduler cette vague précoce de mort radioinduite dans l'endothélium. Nous avons validé l'usage de la S1P comme agent systémique capable de limiter les défaillances aigues survenant dans les organes suite à l'exposition à des stress sévères : l'injection de S1P abolit l'effondrement de l'endothélium et ainsi empêche la survenue du syndrome gastro-intestinal à 15 Gy, tout comme le choc septique induit par le LPS, un autre syndrome contrôlé par l'apoptose microvasculaire. Cette protection exercée par la S1P sur l'endothélium présente une double spécificité : les sphingolipides apparentés sont incapables d'induire un niveau de protection équivalent de l'endothélium, et l'effet pro-survie de la S1P est dirigé uniquement vers l'endothélium et non vers les cellules épithéliales intestinales ou les lymphocytes. L'effet protecteur de la S1P est médié par les récepteurs couplés aux protéines G, puis les protéines pro-survie Akt, comme le prouvent l'inhibition de ces deux types de molécules qui, in vivo comme in vitro, supprime l'action de la S1P. 09 NANT 48VS


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