Archive des Bibliothèques universitaires de Nantes

Impact des voies pRb/E2F1 et p53 dans la réponse à l'ABT-737 dans les cellules cancéreuses

Par : Bertin, Joséphine

Document archivé le : 03/04/2014

L'ABT-737 est un analogue fonctionnel de l'ABT-263 (Navitoclax), un agent anticancéreux inhibiteur de différentes protéines de la famille Bcl-2, pour lequel une cytotoxicité a été enregistrée, dans certains contextes, lorsqu'il est utilisé en agent simple. L'ABT-737 en mimant la structure du domaine BH3 de Bad, inhibe la formation des complexes entre les protéines pro- et anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 pour favoriser l'apoptose. Dans notre étude, nous avons identifié un mécanisme additionnel, dépendant de la transcription, qui contribue à la sensibilité à l'ABT-737. Dans des cellules cancéreuses ayant un p53 non fonctionnel, on observe une induction de Noxa, protéine BH3-seul, dépendante des caspases, sous traitement à l'ABT-737. Cette induction est dépendante du facteur de transcription E2F1, présent sur le promoteur de Noxa, et, plus surprenant, de la protéine régulatrice d'E2F1, pRb, clivé par les caspases, lors du traitement à l'ABT-737. De plus, nous avons montré que, dans des cellules cancéreuses ayant un p53 sauvage, la sensibilité à l'ABT-737 était dépendante de p53 et non d'E2F1. Dans ce cas, le rôle de p53, dans l'induction de l'apoptose par l'ABT-737, n'engage pas sa fonction transcriptionnelle. Nous concluons que des facteurs de transcription, notamment p53 et E2F1, favorisent la sensibilité des cellules cancéreuses à l'ABT-737. L'utilisation, en clinique, de combinaisons composées de l'ABT-263 et de molécule activant les voies pRb/E2F1 ou p53, telle que la Nutlin-3, pourrait s'avérer particulièrement prometteuse. - 2011NANT 22VS


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