Rôle de l'Oncostatine M sur les mélanomes métastatiques et étude des mécanismes de résistance à cette cytokine
Par : Lacreusette Aline
Document archivé le : 20/08/2009
Les mélanomes de grade III (métastases ganglionnaires) montrent une résistance aux thérapies classiques ainsi qu'aux effets anti-prolifératifs des cytokines in vitro. L'objectif de cette étude était de mieux comprendre le rôle de l'Oncostatine M (OSM), une cytokine de la famille de l'Interleukine (IL)-6, dans le développement des mélanomes métastatiques. Nous avons ainsi analysé les lignées cellulaires issues de 33 patients atteints de mélanome de grade III et montré que pour 30% des lignées, la résistance aux effets anti-prolifératifs de l'OSM est due à la répression épigénétique de l'expression de son récepteur : l OSMRb; pour 18% des lignées, la résistance à l OSM est due à un défaut d activation de la voie de transduction PKC/STAT3; et pour 21% d entre elles, la résistance à l OSM est associée à un défaut d activation de la kinase Akt. Nous avons ensuite analysé rétrospectivement l impact de ces résistances aux cytokines, sur la survie de 24 patients traités par des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL). La survie sans rechute corrèle significativement avec la sensibilité à l OSM et/ou à l IL-6, mais pas à l IFNg ou au TNFalpha De plus, les TIL produisent l OSM et l IL-6 juste avant leur injection aux patients. Chez la souris, l OSM ralentit également la croissance tumorale de xénogreffes de mélanomes humains, par une inhibition directe de la prolifération. Ainsi, l OSM apparaît avoir un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération des mélanomes. Cependant, la résistance à l OSM/IL-6 permet aux cellules de mélanome métastatique d échapper au système immunitaire, notamment lors d un traitement par des TIL, et représente donc un nouveau facteur pronostique indépendant pour les patients atteints de mélanomes de grade III. Pour les patients réfractaires aux immunothérapies, il serait intéressant de rétablir la sensibilité des cellules de mélanome à l OSM/IL-6 par la réexpression de l OSMRb ou le rétablissement des voies de signalisation de ces cytokines.
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