Rôle des lymphocytes LAG-3 positifs en transplantation
Par : Haudebourg, Thomas
Document archivé le : 02/04/2010
Les traitements immunosuppresseurs ont des effets secondaires important et n'inhibent que partiellement le rejet chronique en transplantation. Il est donc important de continuer à chercher de nouvelles voies thérapeutiques pouvant améliorer l'immunosuppression et induire la tolérance immunitaire. L'utilisation d'un anticorps déplétant sélectivement les lymphocytes T lors de leur activation pourrait constituer un réactif capable d'induire la survie à long terme de greffons allogéniques et le développement de mécanismes régulateurs. LAG-3 est une protéine exprimée spécifiquement sur les lymphocytes T et NK activés. Son rôle physiologique est complexe car elle intervient dans la maturation des cellules dendritiques et à la fois transmet un signal inhibiteur au lymphocyte T. Lors de ce travail de thèse, nous avons voulu explorer les effets immunomodulateurs d'anticorps anti-LAG-3. Dans une première étude nous avons établi la présence de cette molécule au niveau du greffon au moment du rejet dans un modèle de transplantation cardiaque chez le rat. L'administration d'un anticorps cytotoxique anti LAG-3 en traitement d'induction a engendré une déplétion des cellules T activés et une prolongation significative de survie du greffon (J32 contre J5 sans traitement). L'utilisation de cet anticorps a aussi permis de retarder le rejet avec une administration tardive (J4 post greffe). Cependant, nous avons aussi constaté que cet anticorps bloquait l'induction et le maintien d'un état de tolérance immunologique dépendant des Treg, confirmant ainsi le rôle immunorégulateur essentiel des Treg LAG-3 positifs. En parallèle à cette étude, nous avons développé un modèle pré clinique d’hypersensibilité cutanée retardée chez le primate et avons étudié l'effet d’anticorps anti LAG-3. Le traitement a fortement diminué la réponse érythémateuse et a bloqué l'infiltration par des cellules T au niveau de la zone d'injection. En conclusion, ces données indiquent le potentiel mais aussi les limitations de l'utilisation thérapeutique d'anticorps anti-LAG-3. - 2009NANT034VS
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